2025-04-03
卡瑞利珠单抗辅助治疗高危局晚期鼻咽癌Ⅲ期研究荣登《JAMA》主刊
DIPPER研究是一项评估卡瑞利珠单抗辅助治疗高危局部晚期鼻咽癌的开放标签、随机、对照、Ⅲ期临床研究，由中山大学肿瘤防治中心马骏院士、孙颖教授团队牵头开展。继2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中以口头报告的形式(摘要号：LBA 6000)公布了研究结果后[1]，近日全文发表于《美国医学会杂志》(JAMA，IF：63.1)主刊[2]。
该研究证明[2]，相较对照组，卡瑞利珠单抗辅助治疗可以显著改善高危局部晚期鼻咽癌患者的无事件生存期，达到了预设的研究终点。相比对照组，卡瑞利珠单抗在局晚期鼻咽癌辅助治疗中不仅大幅降低复发和转移风险，还具备良好的安全性和耐受性，提高了患者生存质量，为局部晚期鼻咽癌患者的治疗带来新的选择和希望。DIPPER研究成为首个证实PD-1单抗辅助治疗可显著提高高危局晚期鼻咽癌患者无事件生存率的III期临床研究。
DIPPER研究全文发表于《JAMA》主刊
01 局晚期鼻咽癌治疗需求亟待满足
鼻咽癌是一种来源于鼻咽黏膜上皮的恶性肿瘤，具有显著地域高发特征，好发于我国南方及东南亚国家，中国新发病例约占全球新发病例的50%[3]。由于鼻咽癌早期症状不典型，大部分患者就诊时疾病已发展至局晚期。局晚期鼻咽癌(Ⅲ-ⅣA期)患者因肿瘤侵袭范围广、易发生远处转移，尽管采用了诱导化疗联合同期放化疗这一强化治疗方法，仍有20%-30%患者面临复发或转移风险[4-6]。目前，虽然同步放化疗(CCRT)联合诱导化疗是主流方案，但化疗毒性高、患者耐受性差，亟需更安全有效的治疗策略。
近年来，免疫检查点抑制剂(如PD-1单抗)在鼻咽癌治疗中展现出巨大潜力。CAPTAIN研究[7]证实，卡瑞利珠单抗单药用于二线化疗失败的鼻咽癌晚期患者，客观缓解率(ORR)达28.2%，中位总生存期(OS)达到17.4个月，且安全性良好。CAPTAIN-1st研究[8]显示，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗复发/转移鼻咽癌，ORR达88.1%，中位无进展生存期(PFS)达到10.8个月，较传统方案提升近4个月，降低了疾病进展和死亡风险49%，OS呈现显著获益趋势，为晚期鼻咽癌患者点亮生命曙光。
综上，卡瑞利珠单抗在复发或转移性鼻咽癌的治疗中可以带来显著疗效，同时毒副作用可控。因此，在局晚期鼻咽癌患者中，卡瑞利珠单抗的使用时机和疗程，以及疗效和安全性均值得进一步探索。
02 DIPPER研究为局晚期鼻咽癌治疗带来新曙光
DIPPER研究[1,2]是一项开放标签的随机、对照、Ⅲ期临床研究。研究入组局部晚期的鼻咽癌患者(T4N1M0、T1-4N2-3M0，AJCC V8)，在接受3个周期GP诱导化疗(吉西他滨：1000mg/m2，D1，8，Q3W；顺铂：80mg/m2 D1，Q3W)序贯根治性同步放化疗(IMRT，66.96Gy，33f；顺铂100mg/m2；Q3W，2周期)之后，按照1:1的比例随机，试验组接受卡瑞利珠单抗(200mg，D1，Q3W)单药治疗共12个周期，对照组则进入随访观察。研究的主要终点为无事件生存(EFS)，次要研究终点包括无远处复发生存(DMFS)、无区域复发生存(LRRFS)、总生存(OS)、患者报告结局(PRO)和安全性。
图1. DIPPER研究设计
研究在国内11家中心开展，共入组患者450例，其中试验组226例，对照组224例。临床Ⅲ期患者139例，ⅣA期患者311例，两组间基线状况基本平衡。
1研究达到主要终点，卡瑞利珠单抗显著改善患者EFS
中位随访时间为39个月，相较对照组，辅助阶段使用卡瑞利珠单抗可以显著改善患者的EFS(HR=0.56；95% CI：0.36-0.89；P=0.01)，达到了主要研究终点。卡瑞利珠单抗组3年EFS率为86.9%，对照组3年EFS率为77.3%(图2)。
2卡瑞利珠单抗较对照组明显提高患者DMFS和LRRFS
次要研究终点中，两组DMFS具有明显差异(HR=0.54；95% CI：0.30-0.97；P=0.04)(图2)，卡瑞利珠单抗组和对照组3年DMFS率分别为92.4%和84.5%。两组LRRFS也同样具有明显差异，卡瑞利珠单抗组和对照组3年LRRFS率分别为92.8%和87.0%(HR=0.53；95% CI：0.28-0.99；P=0.046)(图3)。
图2. 疾病复发或死亡率(左)与远处转移或死亡率(右)
图3. 局部复发或死亡率(左)与死亡率(右)
至数据截止日期，试验组和对照组3年OS率分别为96.4%和92.9%，两组间生存曲线虽然有一定程度分开的趋势(HR=0.80；95% CI：0.35-1.82；P=0.59)，但整体OS数据暂不成熟，需要进一步随访。
3卡瑞利珠单抗安全可控，持续用药无生活质量差异
安全性方面，卡瑞利珠单抗组整体可控。
EORTC QLQ C30量表整体健康状况和生活质量评分报告分析显示，在基线特征基本平衡的前提下，两组患者在同步放化疗结束之后总体健康状况均得到逐渐改善，并在第24个月和第36个月达到具有临床意义的水平。在3年的随访时间里，相比较对照组，试验组使用12个周期的卡瑞利珠单抗并没有显著影响患者的生活质量。
03总结与展望
DIPPER研究是首个证实PD-1单抗辅助治疗可显著提高高危局晚期鼻咽癌患者无事件生存率的III期临床研究，首次证实了免疫疗法运用于辅助阶段的价值，有望改变临床治疗实践，使得“CCRT后免疫辅助治疗”成为新的标准治疗。
卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡®）是k8凯发天生赢家·一触即发医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。卡瑞利珠单抗对PD-1具有高亲和力，在多种实体瘤治疗研究中可显著延长患者总生存期[9-11]，目前已在中国获批9个适应症，涵盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种，为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产PD-1产品。
此次DIPPER研究的结果，再次彰显卡瑞利珠单抗作为中国创新药在实体瘤领域的竞争力。展望未来，随着研究的深入，免疫治疗在局晚期鼻咽癌治疗中的应用将更加精准和高效。进一步探索免疫治疗在放化疗综合治疗中的最佳时机和疗程，以及识别与预测患者对免疫治疗反应的生物标志物，将是未来的研究重点。这些探索有望为鼻咽癌患者带来更优的治疗策略，提升患者的生存质量。
参考文献：
[1]Jun Ma, et al. Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (DIPPER): A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial 2024 ASCO LBA6000.
[2]Liang Y, Liu X, Shen L, et al. Adjuvant PD-1 Blockade With Camrelizumab for Nasopharyngeal Carcinoma: The DIPPER Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online March 13, 2025. doi:10.1001/jama.2025.1132
[3]胡晨,薛继尧,龚洪立,等. 鼻咽癌放射治疗或放射化学治疗后颈淋巴结残留或复发的颈淋巴结清扫术[J]. 中国眼耳鼻喉科杂志,2020,20(5):352-355,385.
[4]Zhang Y, Chen L, Hu GQ, et al. Gemcitabine and cisplatin induction chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med. 2019;381 (12):1124-1135. doi:10.1056/NEJMoa1905287
[5]Zhang Y, Chen L, Hu GQ, et al. Final overall survival analysis of gemcitabine and cisplatin induction chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma: a multicenter, randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2022;40(22):2420-2425. doi:10.1200/ JCO.22.00327
[6]Sun Y, Li WF, Chen NY, et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal.
[7]Fang W, Yang Y, Ma Y, et al. Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: results from two single-arm, phase 1 trials. Lancet Oncol. 2018;19(10):1338-1350. doi:10.1016/S1470-2045(18)30495-9
[8]YANG Y, OU S, LIJ, et al. Camrelizumab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-linetreatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (CAPTAIN-1st): A multicentre, randomised, doubleblind,phase 3 trial.Lancet Oncol,2021,22(8):1162-1174.
[9]Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2022 Apr;17(4):544-557.
[10]Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naïve patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a andomized, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):305-314.
[11]Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Pemetrexed as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC: Extended Follow-Up of CameL Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2023 May;18(5):628-639.